George Timothy Clooney slog igenom, efter att ha medverkat i ett antal B-filmer och tv-såpor, som barnläkaren Douglas Ross i Cityakuten (1994-1999). Den rollen är en av hans mest betydande och kärleken mellan honom och Julianna Margulies lockade många tittare. 

Sedan Cityakuten-åren har Clooney spelat in ett tiotal filmer, bland andra En Underbar Dag (1996), Good Night, and Good Luck (2005), Den Perfekta Stormen (2000), Ocean's-filmerna (2001, 2004, 2007), Confessions of a Dangerous Mind (2002), The American (2010) och Syriana (2005). Den sistnämnda vann George även en Oscar för, i kategorin Bästa Manliga Biroll. Clooney har tidigare vunnit tre Golden Globe-statyetter.

Det borde även nämnas att George Clooney har blivit utsedd till Världens Sexigaste Man av People's Magazine två gånger, 1997 och 2006.