Efter studier vid den berömda High School of the Performing Arts i New York kom Wayans till Howard Universitys Film School. Därifrån blev han en av aktörerna i Emmy-belönade In Living Color.

1990 skapade Marlon Wayans The Wayans Bros, som i fem år fanns med i WB Networks utbud. Wayans har varit aktiv både framför och bakom kameran. Han spelade i Mo'Money och Above the Rim och skrev, producerade och spelade huvudrollen i komedin Don't Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood.

Filmen är en parodi på alla "att-växa-upp-i-gettot"-skildringar och blev en succé. På senare tid har Wayans medverkat i skräckparodin Scary Movie, vars manus han också var med och skrev. Hans senaste film är Dungeons & Dragons som producerats av Joel Silver.