Han startade sin karriär som författare och gav ut sin första bok, Pride of the Bimbos, 1975. Två år senare följde Union Dues, som bland annat nominerades till en National Book Award. En novellsamling, The Anarchists' Convention, gavs ut 1979 då han också började jobba som manusförfattare på den legendariske independentfilmaren Roger Cormans bolag New World Pictures. För Corman skrev han bland annat manus till Piraya (1978), Chicagomassakern (1979), Kriget bortom stjärnorna, Alligator (båda 1980) och The Howling (1981).

För pengarna han tjänade ihop som manusförfattare finansierade han sin första långfilm som manusförfattare och regissör, The Return of the Secaucus 7 (1980), en bitterljuv betraktelse av några politiska 60-talsaktivisters återförening. Filmen blev en kritikerframgång och vann L.A. Film Critics Award för Bästa manus.

Den spelade dessutom en avgörande roll i etableringen av den amerikanska independentfilmrörelsen. Sayles andra långfilm, Lianna (1983), var en av de första amerikanska filmer som tog upp lesbisk homosexualitet utan att vara exploaterande, och handlade om en olycklig gift hemmafru som blir förälskad i en annan kvinna.

Sayles första studiofilm, Baby It's You! (1983), var ett drama i vilket man kunde upptäcka nykomlingar som Rosanna Arquette, Vincent Spano, Matthew Modine och Robert Downey Jr. Lågbudgetfilmen och science fiction-hyllningen Brother from Another Planet (1984) blev nästa film, med Joe Morton i rollen som en färgad utomjording som kraschar i Harlem.

Efter detta fick Sayles en del finansiella problem och tog ett treårigt uppehåll från regissörsskapandet. Istället skrev han fler manus och anlitades som skådespelare ibland annat den kritikerrosade teaterproduktionen The Glass Menagerie med Joanne Woodward och Karen Allen.

Han regisserade också tre videor för Bruce Springsteen (vars musik kunde höras i Baby, It's You!): Born in the USA, I'm on Fire och Glory Days. Sayles vann en Writers' Guild Award för Bästa TV-filmsmanus, för Unnatural Causes som handlade om arvet efter bruket av Agent Orange under Vietnamkriget.

Så småningom lyckade Sayles få ihop pengar till att finansiera filmerna Matewan (1987) och Eight Men Out (1988), som han skrivit manus till flera år tidigare. Matewan, om en våldsam strejk bland kolgruvearbetare i 1920-talets West Virginia, blev början till hans återkommande samarbete med Chris Cooper och Mary McDonnell, liksom med filmfotografen Haskell Wexler, som Oscarsnominerades för sitt foto. Sayles skrev dessutom en bok om manusarbetet och produktionen, Thinking in Pictures, vilken används i filmstudier än idag. Eight Men Out är historien om verklighetens baseballskandal, den 1919 års så kallade "Black Sox-skandalen", baserad på en bok av Eliot Asinof.

TV-filmen Shannon's Deal ledde till en mycket uppskattad men kortlivad TV-serie som visades 1989-1990 med skådespelare som Elizabeth Peña, Richard Edson och Miguel Ferrer som senare skulle återkomma i andra av Sayles filmer.

City of Hope (1991) var ett episkt storstadsdrama som filmades på knappt fem veckor, med en av de lägsta budgetarna någonsin för en Cinescope-film. Även här använde sig Sayles av sina framtida favoritskådespelare - Cooper, Morton, Davis Strathairn, Angela Bassett, Miriam Colon och Tom Wright bland andra.

Sayles tredje roman, Los Gusanos, kom ut 1991 och var en generationssaga som utspelade sig på Kuba och i Miamis Little Havanna, och översattes till ett flertal språk. Nästa film, Passion Fish, handlade om en egocentrerad såpastjärna (Mary McDonnell) som förlamas i en olycka. Alfre Woodard nominerades till en Independent Spirit Award, Mary McDonnell till en Oscar för Bästa kvinnliga skådespelare och Sayles själv nominerades till en Oscar för Bästa orginalmanus.

The Secret of Roan Inish (1995) baserades på barnboken The Secret of the Ron Mor Skerry av Rosalie K. Fry och blev den första av Sayles filmer som gjordes utanför USA, på Irlands nordvästliga kust.

Efter den inspelningen åkte Sayles till den Mexikanska gränsen i Texas för att spela in sin kanske hittills mest framgångsrika film, Lone Star (1996), en berättartekniskt mycket spännande uppbyggd mordhistoria med Chris Cooper i huvudrollen. Sayles nominerades återigen till en Oscar för Bästa manus och filmen blev hans kommersiella genombrott.

Men with Guns (1997) utspelade sig i ett namnlöst latinamerikanskt land och gjordes med en mycket smal budget. Filmens dialog är huvudsakligen på spanska och flera andra inhemska språk. Den nominerades till en Golden Globe Award.

Limbo (1999), med David Strathairn, Mary Elizabeth Mastrantonio och Vanessa Martínez, blev en film om tre individer som finner varandra i en utsatt situation i Alaskas vildmarker. Den bjöds in till tävlan vid filmfestivalen i Cannes och är än idag en av John Sayles mest kontroversiella filmer.

2001 kom Sunshine State, med en fantastisk rollista ledd av Edie Falco och Angela Bassett. Filmen handlar om invånarna i en liten kuststad i Florida, på gränsen till att helt inkorporeras med turistnäringen. I 2003 års Casa de los Babys, med svensk premiär i våras, tillbringade en grupp amerikanska kvinnor sin tid på ett hotell i ett sydamerikanskt land i väntan på att få adoptera barn. I huvudrollerna sågs Oscarsvinnarna Marcia Gay Harden, Mary Steenbergen och Rita Moreno, samt Daryl Hannah, Lili Taylor, Susan Lynch och Maggie Gyllenhaal.

Under sin karriär har John Sayles hela tiden fortsatt att arbeta som manusförfattare även för andra filmskapare både i USA och internationellt. Han har mottagit en John D. MacArthur Award, som delas ut till 20 amerikaner varje år för innovativt arbete inom olika områden. Sayles har även mottagit en Eugene V. Debs Award, en John Steinbeck Award och en John Cassavetes Award.

Han har dessutom medverkat som skådespelare i ett flertal filmer, skrivit sånger till sina egna filmer och varit exekutiv producent på Alejandro Springalls Santitos och Karyn Kusamas Sundance-vinnare Girlfight. John Sayles anses som en av de främsta regissörerna inom independentfilmen, någon som alltid har arbetat på sina egna villkor och utifrån sina egna förutsättningar.

Silver City är John Sayles fjärde film tillsammans med Chris Cooper samt med filmfotografen Haskell Wexler. Som producent ser vi som vanligt Maggi Renzi, som arbetat och levt med John Sayles sedan början av 70-talet och som producerat flertalet av hans filmer.