Den mångsidige skådespelaren Joe Mantegna vann en Tony Award och en Joseph Jefferson Award för sin insats i David Mamets Pulitzerprisbelönade pjäs Glengarry Glen Ross, och har medverkat vid en rad teateruppsättningar sen sin scendebut i Hair 1969. Mantegnas Broadwaydebut dröjde till i slutet på 70-talet, då han fick en roll i Stephen Schwartz musikaluppsättning av Working.

Efter en rad statist- och biroller, gjorde Joe Mantegna 1985 sin första stora filmroll i Pinsamma bevis (Compromising Positions), mot skådespelare som Susan Sarandon, Edward Herrman och Raul Julia.

Sedan dess har han medverkat i en lång rad filmer och tv-serier, bland dem Tre amigos (¡Three Amigos!, 1986, regi John Landis), Misstänkt (Suspect, 1987, regi Peter Yates), Gudfadern del III (The Godfather III, 1990, regi Francis Ford Coppola), Alice (1990, regi Woody Allen), Bugsy (1991, regi Barry Levinson), Frasier, Tid att älska (Up Close & Personal, 1996, regi Jon Avnet), Kändisliv (Celebrity, 1998, regi Woody Allen) och Liberty Heights (1999, regi Barry Levinson).

Mantegna har arbetat återkommande med regissören David Mamet i filmerna En bricka i spelet (House of Games, 1987), Hatet (Homicide, 1991), och för rollen i Ändrade förhållanden (Things Change, 1988) belönades han med en Volpi Cup för Bästa skådeselare vid Venedigs filmfestival samma år.

Joe Mantegna gör även återkommande rösten som gangstern Fat Joe i The Simpsons.