Blekhyade, fräkniga Sissy Spacek växte upp i Texas och hade inga planer på att sikta på någon filmkarriär som ung, utan var mer intresserad av musik. Så småningom växte dock intresset för film fram, mycket tack vare hennes kusin, skådespelaren Rip Torn .

Spacek flyttade till New York och började studera drama vid Lee Strasberg Theatrical Institute, och fick 1971 sin första filmroll i De kallblodiga ( Prime Cut , regi Michael Ritchie), där hon spelade mot bland andra Lee Marvin och Gene Hackman . Två år senare spelade hon den kvinnliga huvudrollen mot Martin Sheen i Terrence Malicks Det grymma landet ( Badlands ), och mötte då Jack Fisk , som skulle komma att bli hennes make.

1976 fick Spacek sitt stora genombrott som den plågade skolflickan Carrie White i Brian De Palmas Carrie , baserad på Stephen Kings novell. Rollen resulterade i hennes första Oscarsnominering. Ett år senare belönades hon med en New York Film Critics Circle Award för sin roll i Robert Altmans Tre kvinnor ( 3 Women , 1977).

För sin roll i den uppmärksammade Loretta ( Coal Miner's Daughter , 1980, regi Michael Apted ), filmen om countrystjärnan Loretta Lynn , vann Sissy Spacek en Oscarsstatyett och en Golden Globe Award. Medverkan i Costa-Gavras Försvunnen (Missing, 1982) resulterade i Spaceks tredje Oscars-nominering, och två år senare nominerades hon igen för Floden (The River, 1984, regi Mark Rydell), i vilken hon spelade mot Mel Gibson.

En femte Oscars-nominering blev belöningen för medverkan i den svarta komedin Crimes of the Heart (1986, regi Bruce Beresford), där Sissy Spacek spelade mot Goldie Hawn och Jessica Lange. Hon blev utan den statyetten, men vann däremot ännu en Golden Globe Award samt en New York film Critics Circle Award för sin roll.

Spacek medverkade ibland annat JFK (1991, regi Oliver Stone), Rätt upp i 90-talet (Blast from the Past, 1999, regi Hugh Wilson) och The Straight Story (1999, regi David Lynch), innan hon för sjätte gången Oscars-nominerades för sin starka insats som den sörjande modern till en mördad son (Nick Stahl) i In the Bedroom (2001, regi Todd Field).

För rollen vann hon ytterligare en Golden Globe Award, en Independent Spirit Award och en AFI Film Award. Sissy Spacek bor i Virginia med sin man Jack Fisk. Paret har två döttrar.